Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键的发展年度回顾

小儿病层面极为重要实质性历年来回顾为我们展现了在过往的 2018 年里面所取得的极为重要实质性，在这些书评里面，该层面的主要专家描述了他们挑选的本历年来 3-5 项极为重要实质性，所述了它们的诊疗负面影响，以及对现阶段和未来学术研究的负面影响。

该历年来回顾在线登载于小儿层面权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（负面影响q IF：15.661）上，小编将带上您驻足小儿病层面基础性实质性的精彩内容。

1-病症的持续性和放射治疗

2018 年，病症发烧的放射治疗取得了重大实质性，显现出了一种重新由牙医主导的减低小鼠皮质酮的行政步骤，并有证据说明别嘌呤酮可能都会比非布司他不具备更高的心甲状腺安全性。

极为重要实质性：

以牙医为主导的眼科可以改善病症病变的治果，而且不具备已成本效益 1

非布司他在病症和心甲状腺病症病变里面应将谨慎用作 2

IL-1β抑制康纳单防可以持续性病症发烧而不改变小鼠皮质酮水平 3

病症的行政决定

S

推荐登载意见

1

医疗卫生执法人员即可缺少医疗卫生方面信息，顺利进行病变教育兼职

医疗卫生执法人员用作小儿病学都会小鼠皮质酮决定开展达标放射治疗，进而缺少合理的病症行政

妥善解决病变对病症的看法，并向他们缺少有关病症的性质、原因、关连性、后果和放射治疗方案的信息

2

评估病症的更为严重程度和肾衰竭

病症的更为严重程度可以通过病症青石的依赖于或影像学上的侵蚀来评估

对心肌梗死、糖浆尿病、慢性心脏病症、心甲状腺病症、肥胖等共病应将开展化疗和适当放射治疗

3

设定小鼠皮质酮浓度的前提

一般病变 6u2009mg/dl

病症青石病症、侵蚀性病症病变 5 mg/dl

4

开始请降皮质酮放射治疗

根据依赖于的肾衰竭选择减低皮质酮放射治疗和接续放射治疗的药物

用作别嘌呤酮作为基础性放射治疗

非布司他放射治疗同时依赖于心甲状腺病症的病变只能谨慎

适当病变对可能都会在开始减低皮质酮放射治疗期间频繁发生的病症发烧有持续性措施，有持续性病症发烧的行动计划

5

监控小鼠皮质酮和试样皮质酮放射治疗以取得已成功

每月监控小鼠皮质酮，直到取得已成功

频繁的随访病变可能都会最大限度坚持放射治疗

适当请降皮质酮放射治疗前提

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白质葡萄糖是 RA 潜在的靶向放射治疗必即可

长期以来蛋白质葡萄糖一直是药理学的基础性，但在过往的十年里面，我们逐渐认识到蛋白质海洋生物能量学在抑制免疫反应将蛋白质功能性方面的重要性。2018 年的选择性学术研究仍未特别强调蛋白质葡萄糖是类小儿足部炎的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈葡萄糖来调控坏死的呢？示例我们来看类小儿足部炎 (RA) 里面蛋白质葡萄糖抑制组分和免疫反应将蛋白质的坏死过程，如下图附注。己糖浆转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 足部已成纤维蛋白质样滑膜蛋白质的侵袭性。通过丙酸肽 GPR91 转化已成的丙酸抑制内皮蛋白质的甲状腺生已成，通过低氧抑制q 1α(HIF1α) 抑制甲状腺内皮生长q (VEGF) 生已成。单核巨噬蛋白质里面灭活糖浆原选择性转移酶 3β(GSK3β) 引致糖浆酵解和氧化转录减小，活性氧生已成减小，真核海洋生物正向减小，真核海洋生物方面膜的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要实质性：

已成纤维蛋白质样滑膜蛋白质超糖浆酵解，表达出来大量己糖浆转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其侵袭表现M-；阻断 HK2 是一种重新放射治疗策略 1

通过丙酸肽 GPR91 摄取的丙酸抑制内皮蛋白质的甲状腺生已成表现M-，通过低氧抑制q 1α介导甲状腺内皮生长q增生，引致迁至、侵袭和甲状腺体会减小 2

在类小儿性足部炎和冠状动脉病症里面，糖浆原选择性转移酶 3β必即可介导相关联液泡到真核海洋生物发运钙，巨噬蛋白质的葡萄糖活动减小 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病选择性里面微海洋生物分组的作用

全面性性病症（SLE）是多器官性病症反应将病症的体现，它是由宿主防御必即可的主因活化和对最基本的生命分组已成部分的免疫反应将识别造成。在 2018 年，胃免疫反应将和候选病原的生理扩张已成为 SLE 发病选择性里面最基础性的极为重要实质性。

极为重要实质性：

在皮肤病易感激素和全面性性病症 (SLE) 病变亚群里面，病原从十二指肠转移到肝脏，可能都会驱动特异性方面基因组的表达出来和自身防体的消除 1

对核酸体 Ro60 的独有细菌共栖就是指物开展免疫反应将抑制，可使易感母体消除生理性病症反应将和病症方面的性病症反应将 2

与干燥综合征病变相同，SLE 病变胃菌类动植物一般来说；即便如此之下，这两分组病变的口腔菌类分组已成有很大差异 3

示例是可能都会造成 SLE 发病的病毒性海洋生物选择性示意图：在健康一些人里面，胃一道完好，由多种类群分组已成的胃菌类始终保持不可逆的状态。发生明显的全面性性病症 (SLE) 可能都会与胃菌类动植物一般来说和胃一道毁坏有关，从而引致许多多种不同的菌类方面的免疫反应将生理。细菌转移到引流淋巴结和肝脏可引致芳基烃肽 (AhR) 子系统的抑制、I M-特异性 (IFN) 方面基因组的表达出来减小以及自身防体的消除。早期胃定植形已成 B 蛋白质努，并且最大限度微海洋生物群类群的适度和对涉及性病症反应将发病机理的人类自身防体的细菌直向就是指物的敏感性。暴露于细菌直系就是指物可以引发自身防体（例如核酸核肽 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 抑制来改进放射治疗

Wnt 频谱导电必即可是目前使用肥胖的合已成葡萄糖化学疗法的前提。2018 年的学术研究了解到了更多关于介导控制 Wnt 方面频谱导电的信息，包括天然 Wnt 抑制选择性和重新合已成葡萄糖频谱自营，可以用来摆脱现阶段放射治疗带上来的挑战。

极为重要实质性：

介导 Wnt 抑制在骨里面的升至，这可能都会是防硬化肽化学疗法的合已成葡萄糖作用的模拟器期原因，也可能都会是防 Dickkopf 方面肽 1 化学疗法的实际功效的原因 1-2

Wnt1 频谱自营可能都会是一种重新低密度脂肽肽方面肽 5 (LRP5) 独立的合已成葡萄糖必即可 3

直到现在认为鞘尿素酮-1-过氧是烯丙基q，过去可能都会是防转化已成放射治疗的靶点 4

针对独创 Wnt 频谱导电的化学疗法带上来的挑战有很多：针对低密度脂肽肽方面肽 5 (LRP5) 介导的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的防硬化剂放射治疗的初始药物虽然是合已成葡萄糖的，但都会引发天然 Wnt 抑制的升至，并在先前相同药物的放射治疗里面被放大。随着时间的推移，这种升至抑制了放射治疗的合已成葡萄糖作用，引致「放射治疗模拟器」。2018 年未确定了包含 Wnt 频谱转导和鞘尿素酮-1-过氧频谱必即可在内的合已成（或半合已成）频谱必即可。这些必即可前提受到天然 Wnt 抑制升至的受到限制由此可知不清楚。进占 Wnt 抑制升至的其他步骤是阻断多种抑制或扩展无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 抑制黄金时代的预见到

Janus 转移酶（JAK）抑制（jakinibs）通过大量蛋白质q靶向下游频谱导电，可合理放射治疗性病症反应将性病症和小儿性病症。过去仍未生产出重新 JAK 抑制，可以胺类抑制母体 JAK 蛋白质必即可，拥有更窄蛋白质q谱，但这些抑制与现有药物即便如此如何？

极为重要实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类抑制，在银屑病足部炎的放射治疗里面突出，且没有意想不到的安全性解决办法 1

非甾体类防炎药无效的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 突出 2

2 个 III 期诊疗试验证明胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的合理性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇